骨骼肌占人體總質(zhì)量的40%，作為運動系統(tǒng)的重要組成部分，參與人體各種身體活動；骨骼肌又是重要的內(nèi)分泌器官，通過自分泌/旁分泌的方式參與調(diào)控人體多種代謝途徑，骨骼肌代謝紊亂可能導(dǎo)致胰島素抵抗、代謝綜合征和肥胖等。因此，骨骼肌的質(zhì)量以及功能對于維持正常的身體活動、保護骨關(guān)節(jié)、調(diào)節(jié)體內(nèi)新陳代謝等均發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。骨骼肌的質(zhì)量減少和萎縮常發(fā)生于代謝紊亂、肌失用、衰老、慢性疾病、肌骨損傷等的患者中，最終使肌肉功能衰退。其中肌肉損傷是造成骨骼肌功能障礙的一大常見原因。流行病學(xué)調(diào)查顯示，肌肉損傷占所有運動損傷的10% - 55%，如果沒有及時進行肌肉功能的康復(fù)，會引起代謝紊亂，機體各項機能逐漸下降、出現(xiàn)機體虛弱、活動能力和平衡能力降低等，容易引發(fā)跌倒，骨折等不良后果，嚴(yán)重影響到患者的生活和生活質(zhì)量。因此，促進骨骼肌損傷后的再生，尤其是中老年人一直是康復(fù)醫(yī)學(xué)的主要研究方向之一。

近日，廣東省科學(xué)院微生物研究所、華南應(yīng)用微生物國家重點實驗室謝黎煒研究員團隊聯(lián)合南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科劉剛主任團隊開展研究，首次報道了低強度脈沖超聲（LIPUS）可通過AMPK代謝通路調(diào)控骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞和成肌細(xì)胞的活性從而在骨骼肌再生中顯示出顯著的治療潛力。該研究的發(fā)現(xiàn)為LIPUS在改善損傷后骨骼肌再生方面的應(yīng)用奠定了理論基礎(chǔ)，肯定了使用LIPUS作為嚴(yán)重肌肉損傷的非侵入性治療選擇。

骨骼肌損傷后的再生是一個精準(zhǔn)調(diào)節(jié)的生物學(xué)過程，需要有序調(diào)用一系列細(xì)胞和分子。其中，肌衛(wèi)星細(xì)胞（Muscle Satellite Cells，MuSCs）作為骨骼肌的原代成體干細(xì)胞，在骨骼肌損傷再生過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。這些細(xì)胞位于骨骼肌肌膜和基板之間，促進肌肉的生長、修復(fù)和再生。在未損傷的肌肉中，衛(wèi)星細(xì)胞通常處于靜息狀態(tài)，當(dāng)受到輕微的（如拉伸、拉伸或運動）或是嚴(yán)重的肌肉損傷（如創(chuàng)傷或退行性肌肉疾?。r，改變的生態(tài)位信號激活衛(wèi)星細(xì)胞并促進其肌原性活動，通過增殖，分化，融合成肌管，參與到肌肉修復(fù)的過程中。衛(wèi)星細(xì)胞的缺陷會導(dǎo)致再生障礙和過早老化，進而會導(dǎo)致肌肉萎縮或運動功能的下降。低強度脈沖超聲（Low intensity pulsed ultrasound，LIPUS）作為新興的康復(fù)物理因子治療手段，具有非侵入性、精確、靶向、和易于使用等特性。它能夠靶向身體的固定部位，引起組織中的熱和非熱生理效應(yīng)，提供必要的機械刺激從而達到治療作用。目前LIPUS的臨床應(yīng)用主要集中在骨折愈合，骨關(guān)節(jié)炎等治療方向，在骨骼肌方面的臨床應(yīng)用較少。盡管先前的研究確實證明了LIPUS在肌肉萎縮疾病中表現(xiàn)出較好的治療作用，但肌衛(wèi)星細(xì)胞在LIPUS積極效果中的具體貢獻仍然是一個未知。

該研究通過構(gòu)建CTX肌肉損傷模型，在損傷的早期經(jīng)過LIPUS的干預(yù)后，結(jié)果表明LIPUS治療顯著增加衛(wèi)星細(xì)胞群和新形成肌纖維的數(shù)量和大小，同時降低急性損傷階段的纖維化水平。并且損傷后30天觀察到持續(xù)的益處，表明早期LIPUS干預(yù)通過促進衛(wèi)星細(xì)胞增殖和分化來促進長期恢復(fù)。這些結(jié)果顯示LIPUS在組織重塑和提高再生效率方面的潛能。該研究證明了LIPUS在骨骼肌損傷后再生中顯著的治療潛力，主要是通過增強衛(wèi)星細(xì)胞和成肌細(xì)胞的活性來介導(dǎo)的。

?LIPUS增強并維持衛(wèi)星細(xì)胞的再生能力

肌肉再生是一個能量密集的過程，靜息的衛(wèi)星細(xì)胞的激活表現(xiàn)出更高的代謝需求和增強的線粒體活性，這一過程高度依賴于能量代謝和細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑的精確調(diào)控。作為細(xì)胞能量儲備的關(guān)鍵指標(biāo)，AMPK在細(xì)胞能量中起著核心作用，AMPK的激活可以觸發(fā)一系列代謝調(diào)節(jié)機制，包括促進GLUT4的膜轉(zhuǎn)位促進葡萄糖攝取、激活PGC1α促進線粒體生物生成，為衛(wèi)星細(xì)胞的增殖和分化過程提供充足的能量供應(yīng)。考慮到衛(wèi)星細(xì)胞的關(guān)鍵作用和它們在再生過程中的能量需求，調(diào)整它們的能量水平可能是一種新的肌肉修復(fù)方法。雖然最近的研究將LIPUS與干細(xì)胞/祖細(xì)胞聯(lián)系起來，但其對肌肉干細(xì)胞的影響及其相關(guān)機制在很大程度上仍未被探索。因此，該研究假設(shè)LIPUS對肌衛(wèi)星細(xì)胞的調(diào)節(jié)可能涉及到AMPK/GLUT4/PGC1α能量通路。該研究體內(nèi)實驗結(jié)果表明，LIPUS可以通過激活AMPK，誘導(dǎo)Glut4和PGC-1α的表達，促進了線粒體生物發(fā)生，這可能為衛(wèi)星細(xì)胞的增殖和分化提供充足的能量供應(yīng)，有利于骨骼肌的再生。體外研究結(jié)果顯示LIPUS治療明顯加速C2C12成肌細(xì)胞分化，同樣的AMPK磷酸化增加，導(dǎo)致了Glut4和PGC1α表達上調(diào)，并且提高了細(xì)胞的葡萄糖攝取能力和線粒體生物發(fā)生，最終提高細(xì)胞能量利用率。并且AMPK被抑制后，逆轉(zhuǎn)了LIPUS對成肌細(xì)胞分化的促進作用。

?LIPUS通過激活A(yù)MPK通路促進C2C12成肌細(xì)胞分化

該研究通過細(xì)胞和動物CTX肌肉損傷模型，研究了LIPUS對衛(wèi)星細(xì)胞和骨骼肌再生的影響，首次報道了LIPUS對骨骼肌損傷后再生中的積極作用，這與肌衛(wèi)星細(xì)胞和成肌細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)密不可分。此外，體外研究證實了LIPUS對衛(wèi)星細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用可能歸因于其增強細(xì)胞能量代謝的能力。

總而言之，該研究發(fā)現(xiàn)LIPUS參與了肌肉再生過程中對肌衛(wèi)星細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)，為LIPUS的作用機制提供了重要的見解，為其在改善損傷后骨骼肌再生方面的應(yīng)用奠定了理論基礎(chǔ)，并為骨骼肌損傷和相關(guān)疾病的治療策略提供了新靶點和新思路。

?LIPUS治療肌肉損傷機制圖

相關(guān)研究成果發(fā)表于Cellular Signalling期刊。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2024.111097?

供稿：省科學(xué)院微生物所

撰稿：謝黎煒

審稿：黃丹??陳謀通??代京莎

校稿：徐超??肖捷??章震