近日，廣東省科學(xué)院動(dòng)物研究所創(chuàng)新藥物與疾病動(dòng)物模型研究中心在與西北大學(xué)、福建農(nóng)林大學(xué)聯(lián)合開展的一項(xiàng)研究中，深入探討了團(tuán)隊(duì)自主設(shè)計(jì)并合成的活性化合物11a的抗炎活性、對(duì)肺損傷的緩解作用及其激活Keap1/Nrf2/HO-1的分子機(jī)制。

該研究采用骨架躍遷策略，成功提升了化合物的生物活性并優(yōu)化了其理化特性。在合成的32個(gè)衍生物中，發(fā)現(xiàn)化合物11a在LPS誘導(dǎo)的Raw264.7細(xì)胞模型中展現(xiàn)出顯著的抗炎活性，并以劑量依賴的方式抑制IL-6、IL-1β和TNF-α等炎癥因子的表達(dá)。緩解了PM2.5誘導(dǎo)的肺損傷、膠原蛋白沉積，降低了肺泡灌洗液中的細(xì)胞總數(shù)和外周血中的白細(xì)胞數(shù)，且沒有表現(xiàn)出明顯的肝腎毒性。

進(jìn)一步的機(jī)制研究揭示，11a能夠抑制巨噬細(xì)胞M1型極化和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。11a激活了Keap1/Nrf2/HO-1信號(hào)通路，促進(jìn)了Nrf2的核轉(zhuǎn)位。研究結(jié)果不僅為理解肺損傷的分子機(jī)制提供了新的視角，而且為臨床治療肺損傷及肺炎提供了新的理論依據(jù)和潛在的治療候選物，具有重要的理論和應(yīng)用價(jià)值。

圖1 研究思路

相關(guān)研究成果發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊European Journal of Medicinal Chemistry上（中科院一區(qū)）。西北大學(xué)張果平、廣東省科學(xué)院動(dòng)物研究所李夢(mèng)杰為共同第一作者，西北大學(xué)劉揚(yáng)、福建農(nóng)林大學(xué)林然、廣東省科學(xué)院動(dòng)物研究所姚宏亮為共同通訊作者。該研究得到了廣東省重點(diǎn)領(lǐng)域研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、廣東省科學(xué)院發(fā)展專項(xiàng)等資助。

論文信息：Guoping Zhang, Mengjie Li, Yanghui Ou, Liya Ma, Jiayu Li, Kexin Sun, Tingting Xia, Jingbo Wang, Liyan Song, Yang Liu, Ran Lin, Hongliang Yao,Synthesis, evaluation and mechanism study of novel pyrazole enamides to alleviate lung injury,European Journal of Medicinal Chemistry,Volume 282,2025,117068,ISSN 0223-5234,https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.117068.

供稿：省科學(xué)院動(dòng)物所

撰稿：創(chuàng)新藥物與疾病動(dòng)物模型研究中心

審稿：黃丹?陳金平?吳玉春

校稿：徐超?肖捷?章震