鼠害問題在全球范圍內(nèi)對農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和公共衛(wèi)生構(gòu)成重大挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的化學(xué)滅鼠法通過增加死亡率來降低種群數(shù)量，但存在持效期短、種群易反彈、抗藥性突出、誤殺非靶標(biāo)動物以及污染環(huán)境等問題，而不育控制策略則通過降低生育率來控制種群數(shù)量，被認(rèn)為是新一代鼠害可持續(xù)控制策略。炔雌醚（Quinestrol）是一種與雌激素受體高親和力的人工合成雌激素，因其高效性、對雌雄均有效、易富集于脂肪增加持效等有點，展現(xiàn)出對害鼠不育控制的應(yīng)用潛力。然而，炔雌醚的高起效劑量增加了應(yīng)用成本和環(huán)境殘留風(fēng)險，同時降低了餌料的適口性，限制了其在鼠害控制實踐中的推廣應(yīng)用。

廣東省科學(xué)院動物研究所劉全生研究員團(tuán)隊在前期的研究中發(fā)現(xiàn)，肝臟和腸道中富含的CYP3A4酶是不育劑吸收后至起效前階段的重要降解酶。最近，該研究團(tuán)隊通過聯(lián)合序貫使用兩種CYP3A4酶抑制劑和炔雌醚，發(fā)現(xiàn)可實現(xiàn)不育劑的減量增效，并揭示了其潛在的生理生化機制。

研究發(fā)現(xiàn)，炔雌醚與克拉霉素（Clarithromycin）聯(lián)合使用的抗生殖效果結(jié)果表明：聯(lián)合用藥雖未進(jìn)一步降低睪丸等器官重量，但顯著減少了精子密度，且協(xié)同降低黃體生成素（LH）水平（圖1）；克拉霉素可抑制CYP3A4酶的活性，降低了炔雌醚的代謝，從而提升了炔雌醚的抗生殖效能。

此外，炔雌醚與酮康唑（Ketoconazole）聯(lián)合使用的抗生殖效果的結(jié)果顯示（圖2-3）：低劑量炔雌醚（1.0 mg/kg）聯(lián)合酮康唑（0.4 mg/kg）使用在10天內(nèi)顯著降低了精子密度、附睪重量和精子活力；30天后，雖然部分生殖參數(shù)恢復(fù)至對照水平，但精囊重量和血清睪酮水平仍較低。這可歸功于酮康唑顯著減少了炔雌醚在肝臟的代謝分解，實現(xiàn)了減量增效且延長了持效。

研究結(jié)果表明，抑制CYP3A4酶活性可增強炔雌醚的不育作用，還可降低有效劑量，減少應(yīng)用成本和環(huán)境殘留。這為害鼠不育劑減量增效研發(fā)提供了新視角，有望加速害鼠不育劑在實踐中的應(yīng)用。

相關(guān)成果分別發(fā)表于Scientific Reports和Animals期刊，廣東省科學(xué)院動物研究所為論文第一完成單位，博士后紀(jì)羽和畢業(yè)生王宇杰為共同第一作者，廣東省科學(xué)院動物研究所劉全生研究員為通訊作者。研究得到國家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金、廣東省科學(xué)院科技發(fā)展專項等項目的資助。

圖1 克拉霉素和炔雌醚聯(lián)合使用對雄性小鼠繁殖能力的影響

圖2 酮康唑和炔雌醚聯(lián)合使用10天后（A-C）和30天后（D-E）對雄性小鼠精子密度和活力的影響

圖3 酮康唑和炔雌醚聯(lián)合使用10天后（A-B）和30天后（C-D）對雄性小鼠血清激素的影響

注：CK: 灌胃葵花籽油; Q1: 葵花籽油 + 1.0 mg/kg 炔雌醚; Q1 + K0.4: 0.4 mg/kg 酮康唑 + 1.0 mg/kg 炔雌醚; Q1 + K2: 2.0 mg/kg 酮康唑 + 1.0 mg/kg 炔雌醚; Q5: 葵花籽油 + 5.0 mg/kg 炔雌醚; Q5 + K0.4: 0.4 mg/kg 酮康唑 + 5.0 mg/kg 炔雌醚。

供稿：省科學(xué)院動物所

撰稿：紀(jì)羽、劉全生

審稿：黃丹?陳金平?吳玉春

校稿：徐超?肖捷?章震